Som hans protegé blev hun minister for kvinder og unge og senere for miljø og atomsikkerhed. Men lærlingen trådte ud af mesterens skygge. Angela Merkel var den første fremtrædende CDU-politiker, der brød med legenden Kohl efter en skandale, hvor han havde dækket over ulovlige partibidrag. Den 9. april 2000 lykkedes det endvidere Merkel at udmanøvrere alle de store kronprinser, der havde kørt sig i stilling til at efterfølge Kohl i det overvejende katolske, mandsdominerede parti. Dette på trods af sit køn, sin protestantiske baggrund, sin fortid i Østtyskland og sin barnløshed. 

Angela Merkel tiltrådte som Tysklands kansler den 22. november 2005, som den første kvindelige kansler, den første kansler fra det tidligere Østtyskland og som den yngste kansler i forbundsrepublikkens historie. I september 2009 blev hun genvalgt for første gang, i september 2013 for anden gang. Angela Merkel har båret Tyskland gennem krisen med usvækket mandat. Og internationalt har hun samtidig høstet bred anerkendelse for sine evner som forhandler, f.eks. som EU-formanden, der i juni 2007 skabte enighed om en ny EU-traktat.